Nel sistema immunitario la 'regia' della memoria e dei ricordi: lo studio

Nel sistema immunitario la 'regia' dei ricordi. Uno studio guidato dall'Italia svela che le cellule cerebrali della microglia, il baluardo che difende il sistema nervoso centrale dall'attacco di nemici esterni, traumi o infezioni, hanno anche il compito di guidare lo sviluppo e la maturazione delle aree dell'ippocampo deputate alla memoria. E lo fanno modificando il metabolismo dei neuroni che compongono queste aree. La ricerca, pubblicata su 'Immunity', è coordinata da Michela Matteoli, professoressa ordinaria di Farmacologia in Humanitas University e direttrice del Programma di Neuroscienze dell'Irccs Istituto clinico Humanitas alle porte di Milano. Il lavoro aggiunge "un tassello inedito al puzzle sulla relazione complessa tra immunità e sistema nervoso", una tessera che "potrebbe cambiare il nostro approccio a diverse malattie del neurosviluppo e neurodegenerative, tra cui l'Alzheimer", è la speranza degli autori.

"Abbiamo scoperto - afferma Matteoli - che se il recettore della microglia Trem2 non funziona correttamente, i neuroni della memoria nell'ippocampo presentano anomalie nel loro metabolismo energetico durante lo sviluppo, con implicazioni che si protraggono nel tempo. La scoperta è entusiasmante non solo perché svela una funzione inedita delle cellule della microglia, ma perché sappiamo che difetti nel metabolismo dei neuroni in questa area sono coinvolti in diverse malattie neurodegenerative, tra cui l'Alzheimer. Il fatto poi che mutazioni in Trem2 costituiscano un fattore di rischio per l'insorgenza della malattia, come dimostrato alcuni anni fa da studi di screening genetico su pazienti, suggerisce la rilevanza di questo processo".

Lo studio, preclinico, è stato condotto in collaborazione con il gruppo di Simona Lodato, a capo del Laboratorio di Neurosviluppo di Humanitas e docente di Istologia ed Embriologia di Humanitas University, Katia Cortese dell'università di Genova e Rafael Arguello del Centro nazionale della ricerca scientifica (Cnrs) di Marsiglia, Francia. Tra i finanziamenti che l'hanno reso possibile un Erc Advanced Grant ottenuto da Matteoli nel 2022 dal Consiglio europeo della ricerca e una borsa postdoc del programma HiPPO di Fondazione Humanitas per la ricerca, che ha sostenuto il lavoro di Erica Tagliatti, prima autrice dell'articolo insieme a Genni Desiato.

Negli ultimi anni - spiegano da Humanitas - l'idea del cervello come organo privilegiato dal punto di vista immunologico, isolato dal resto dell'organismo, è stata rivoluzionata. Oggi sappiamo che a partire dalle prime fasi dello sviluppo fino all'invecchiamento il dialogo continuo tra cellule nervose e cellule immunitarie garantisce il funzionamento del cervello e che le sue alterazioni sono anzi coinvolte in molteplici malattie. Protagoniste assolute di questa continua interazione sono le cellule della microglia, le cellule immunitarie che risiedono nel cervello, e in particolare un loro recettore chiamato Trem2, coinvolto in molti processi e identificato già nel 2013 perché quando mutato aumenta il rischio di sviluppare demenza e Alzheimer.

Il meccanismo all'origine del link tra versioni difettose di Trem2 e insorgenza dell'Alzheimer è ancora oggetto di studio. Scoprirlo potrebbe aprire la strada allo sviluppo di nuovi approcci terapeutici per la malattia, ancora orfana di cure efficaci. Il nuovo lavoro, seppur limitato a modelli sperimentali, è ritenuto rilevante perché svela un ruolo inedito di Trem2 proprio nella formazione e nel funzionamento delle aree che presiedono alla memoria, quelle più colpite dalla malattia di Alzheimer.

"Secondo i risultati ottenuti in laboratorio - illustrano Tagliatti e Desiato - in assenza di Trem2 i neuroni che compongono l'area della memoria nell'ippocampo non solo si sviluppano in ritardo, ma presentano delle anomalie di trascrizione e comportamento che permangono nel tempo, soprattutto di tipo metabolico: se manca Trem2 nella microglia, i mitocondri dei neuroni, che sono delle vere e proprie 'centrali energetiche' delle cellule, sono in numero inferiore e hanno una struttura e una funzionalità ridotta. Per la prima volta abbiamo dimostrato che le cellule della microglia e il loro recettore Trem2 hanno un ruolo nel controllare la maturazione dei neuroni della memoria e soprattutto il loro profilo metabolico".

La scoperta è stata condotta in laboratorio e su modelli preclinici, quindi "saranno necessarie ulteriori ricerche per capire le sue reali implicazioni nello studio di malattie come demenze e Alzheimer", precisa Humanitas. Ma per gli scienziati "le strade aperte sono tante. I pazienti con varianti genetiche di Trem2 potrebbero infatti avere problemi di metabolismo proprio nell'area del cervello deputata alla memoria, problemi che potrebbero indebolire l'area e renderla più suscettibile alla neurodegenerazione. Non solo. L'impatto metabolico della mancanza di Trem2, osservato durante lo sviluppo, potrebbe ripresentarsi in età avanzata, quando sappiamo che i livelli del recettore si riducono in modo fisiologico".

"Questa ricerca - commenta Matteoli - dimostra ancora una volta che nel cervello lo sviluppo e l'invecchiamento sono due facce della stessa medaglia e dovrebbero essere studiati congiuntamente. Negli ultimi anni, per esempio, si è scoperto che alcune proteine implicate nei disturbi neurodegenerativi svolgono un ruolo importante già durante lo sviluppo del cervello. Processi disfunzionali a carico di tali proteine durante lo sviluppo possono quindi produrre effetti a lungo termine, anche perché influiscono su un tessuto, come il tessuto nervoso, che non subisce il continuo rinnovo cellulare osservato in altri organi del corpo".