Un risultato che conferma come il tumore non sia un nemico unico da combattere, ma tanti diversi nemici che, tra l'altro, si trasformano continuamente sotto i nostri occhi
Cellule tumorali 'transformer', in grado di modificarsi in forme particolarmente aggressive, come il cancro al pancreas. E' il meccanismo scoperto grazie a uno studio appena pubblicato su 'Nature', a firma di ricercatori italiani del Md Anderson Cancer Center (Texas, Usa) provenienti dall'Università Cattolica del Sacro Cuore, e dei loro maestri Giampaolo Tortora e Alessandro Sgambato. Un risultato che conferma come il tumore non sia un nemico unico da combattere, ma tanti diversi nemici che, tra l'altro, si trasformano continuamente sotto i nostri occhi.
La ricerca evidenzia l'eterogeneità intrinseca dei tumori, caratterizzati dall'accumulo continuo di mutazioni nelle cellule costituenti. In alcuni tumori, come quello del pancreas, si osserva l'acquisizione di un fenotipo mesenchimale da parte di alcune cellule tumorali, in contrapposizione al fenotipo epiteliale. Questo processo, definito transizione epitelio-mesenchimale (EMT), conferisce alle cellule una maggiore aggressività, consentendo loro di eludere i meccanismi di controllo. L'EMT induce alterazioni macroscopiche del DNA, tra cui la cromotripsi, ovvero la frammentazione e la successiva ricombinazione disordinata dei cromosomi.
Lo studio dimostra una relazione causale tra l'acquisizione di caratteristiche mesenchimali, le alterazioni del DNA e l'aumento dell'aggressività cellulare. Questo capovolge il paradigma tradizionale "genotipo determina fenotipo", dimostrando come, in questo contesto, il fenotipo, influenzato dal microambiente, condiziona il genotipo, causando alterazioni del DNA e modificando il comportamento cellulare.
I tumori - spiega una nota della Cattolica - si dividono in carcinomi, derivati dalle cellule epiteliali, e nella grande famiglia dei sarcomi che originano dalle cellule mesenchimali. Le cellule tumorali sono eterogenee per natura e i noduli tumorali sono costituiti da cellule molto diverse tra loro, che tra l'altro accumulano mutazioni in continuazione. Ma in alcuni tumori, come quello del pancreas, a complicare ulteriormente le cose alcune di queste caratteristiche, acquisite strada facendo dalla cellula tumorale, risultano più 'tipiche' delle cellule mesenchimali che non delle cellule epiteliali. Gli esperti la chiamano epitelial mesenchimal transition (Emt), una vera e propria transizione da cellula epiteliale a cellula mesenchimale, ed è un meccanismo che rende le cellule più aggressive, permettendo loro di sfuggire a vari tipi di controllo.
L'eterogeneità e la plasticità fenotipica delle cellule tumorali sottolineano la complessità intrinseca del cancro, che si presenta come un sistema dinamico e multiforme. Questa scoperta potrebbe portare all'identificazione di biomarcatori utili per una diagnosi e una terapia più mirate. Sebbene la transizione epitelio-mesenchimale sia un fenomeno comune in molti tumori, la sua accentuata presenza nel cancro del pancreas suggerisce che questo tipo di tumore possa rappresentare un modello per comprendere meccanismi analoghi in altre neoplasie. Questi meccanismi sono alla base della metastatizzazione e della formazione di metastasi da metastasi. La plasticità tumorale incrementa la capacità di infiltrazione, invasione e resistenza alle terapie. Questi meccanismi potrebbero costituire target terapeutici o supportare la diagnosi e il monitoraggio della risposta alla terapia, potenzialmente con l'ausilio dell'intelligenza artificiale.
"Quando all'interno di un adenocarcinoma (un tumore che origina da un epitelio) è presente una componente mesenchimale - sottolinea Tortora, ordinario di Oncologia medica della Cattolica e direttore del Comprehensive Cancer Center di Fondazione Policlinico Gemelli Irccs - l'atteggiamento di quella neoplasia è più aggressivo. Ma non solo. La transizione da cellula epiteliale a cellula mesenchimale comporta il caos all'interno del Dna della cellula. Si verificano cioè alterazioni macroscopiche del Dna, che diventano talmente numerose da provocare la frammentazione dei cromosomi (cromotripsi). Questi 'pezzi' rotti, inoltre, si ricompongono, si riarrangiano tra loro a caso, in maniera disordinata, creando ulteriori disastri. Questo studio ha evidenziato che l'acquisizione di queste caratteristiche mesenchimali porta a grossolane alterazioni nel Dna e ad una maggior aggressività delle cellule tumorali".
Oltre all'importanza in sé delle scoperte descritte nello studio pubblicato, ci sono potenziali ricadute pratiche molto importanti. "Come ad esempio - evidenzia Tortora - l'individuazione futura di alcuni biomarcatori che identificano e intercettano questa plasticità della cellula tumorale, per sfruttarla in termini diagnostico-terapeutici, così da poter intervenire in modo tempestivo, ad esempio modificando la terapia". La transizione epitelio-mesenchimale è tipica di tanti tumori, ma è più esaltata nei tumori del pancreas. Questo studio ribadisce anche, ancora una volta, che il tumore del pancreas è un unicum nella geografia dei tumori, ma potrebbe anche diventare un paradigma per capire gli altri. "Quello che stiamo imparando - commenta Tortora - quasi sicuramente avrà delle ricadute su tanti altri tumori in cui la Emt è una modalità acquisita dal tumore per sfuggire al controllo e alle terapie".
Il lavoro apre nuove prospettive per lo sviluppo di approcci diagnostico-terapeutici innovativi per il cancro del pancreas e altre patologie tumorali. "La pubblicazione di questo lavoro - afferma Sgambato, vicepreside della Facoltà di Medicina e Chirurgia della Cattolica - è per me motivo di grande soddisfazione e di orgoglio, sia per la nostra istituzione, che personale. Il lavoro, infatti, è molto significativo e ci offre l'opportunità di guardare con occhi nuovi a una patologia molto aggressiva qual è il cancro del pancreas aprendo la strada allo sviluppo di nuovi approcci diagnostico-terapeutici utili non soltanto per questa, ma anche per altre patologie tumorali".
