Malattie rare, la vita di Carola appesa a un farmaco che nessuno sviluppa

Carola è una ragazza brillante. Voti alti a scuola, una passione per il nuoto pinnato che pratica a livello agonistico. Vita piena da adolescente, cresciuta a Fiumicino coi libri di Harry Potter, la compagnia di due fratelli, l'amore dei genitori Simona e Lorenzo. Quando la prima crisi epilettica accende un campanello d'allarme ha 13 anni e sta finendo la scuola media, con la prospettiva di frequentare il liceo scientifico. Di colpo le sue giornate diventano in salita. Le crisi sono sempre più frequenti, i farmaci cominciano a non funzionare. E quello che prima era semplice ora non lo è più: un'operazione di matematica, camminare, pensare. A mettere il rallentatore al suo corpo e alla sua mente è una malattia rarissima: la malattia di Lafora.

Un'alterazione genetica fa sì che si accumulino zuccheri in particolare a livello cerebrale, in assenza delle proteine che dovrebbero sintetizzarli, coinvolte nel metabolismo del glicogeno. E' un processo che comincia dalla nascita, va avanti a lungo nel silenzio fino ai primi sintomi. Scombina i movimenti, indebolisce, deteriora le capacità cognitive, e non si ferma. Tanto che la prospettiva di vita per questi ragazzi è di pochi anni, in media 5-10 dall'esordio dei disturbi tangibili. Per Carola ne sono già passati 2 e mezzo dalla diagnosi arrivata con l'esame genetico, dopo un momento iniziale in cui la malattia è stata trattata come epilessia mioclonica giovanile. Oggi ha 16 anni e continua a lottare. Come lei combattono una trentina di pazienti in Italia, Paese dove si registra una significativa concentrazione di casi, se si considera che nel resto del mondo se ne contano al massimo qualche centinaio.

Pochi per attirare finanziamenti o l'interesse di grandi case farmaceutiche e fare massa critica sul fronte ricerca. La loro speranza era appesa a una promessa di farmaco che utilizza una piattaforma a Rna, e che l'azienda americana Ionis Pharmaceuticals aveva iniziato a sperimentare. Prima i test in vitro, poi su modelli murini. "Aspettavamo con ansia l'agognato traguardo dell'avvio del trial clinico sull'uomo", racconta all'Adnkronos Salute lo zio di Carola, Alessandro Ippoliti. "Era anche partito un censimento dei pazienti", uno studio molto importante sulla storia naturale della malattia documentata in ogni aspetto su circa 30 pazienti. Ma qualcosa si inceppa.

I sogni di futuro dei ragazzi Lafora si infrangono su poche righe scritte dall'azienda per comunicare un rinvio a data da destinarsi della fase clinica: "Purtroppo, a causa di vincoli organizzativi, in particolare di risorse umane necessarie per avviare un nuovo programma clinico, scriviamo per informarvi che la partenza dello studio quest'anno è improbabile. Continuiamo a esplorare potenziali opzioni alternative".

"Ma noi non ci arrendiamo - assicura Simona Fochetti, mamma di Carola - Abbiamo principalmente due strade possibili e chiediamo aiuto perché se ne concretizzi almeno una". L'obiettivo potrebbe essere quello di portare la ricerca su questo farmaco in Italia. "Chiediamo che si faccia avanti qualche azienda del nostro Paese per darci una mano", dicono sia lo zio che la mamma di Carola. "Sembra che la Ionis Pharmaceuticals sia disponibile a concedere l'uso del brevetto - prosegue mamma Simona - In pratica, dicono alle famiglie di trovare un'azienda che faccia la sperimentazione e tutta questa operazione verrebbe a costare, secondo quando afferma l'azienda intermediaria, 10 milioni di dollari".

"E' tutto molto difficile - si sfoga - Cosa possiamo fare noi genitori? Spiace, perché l'azienda aveva il protocollo pronto, già approvato dalla Fda. Per la sperimentazione sarebbero stati scelti 20 ragazzi in tutto il mondo, fra quelli che stanno meglio. Tre i centri coinvolti, uno in America, uno in Spagna, uno in Italia", l'ospedale Bellaria a Bologna. Ora l'ennesimo stop. "Ma il tempo corre veloce per i nostri figli". Le famiglie americane di questi pazienti, con l'associazione Chelsea's Hope, hanno molto spinto perché il governo Usa finanziasse la ricerca su questa malattia, spiega Roberto Michelucci, direttore dell'Unità operativa di neurologia dell'ospedale Bellaria - Irccs Istituto delle scienze neurologiche di Bologna. "E c'è stato un grosso bando e finanziamento dei Nih (National Institutes of Health) e uno sforzo di tutti i principali scienziati del settore per comprendere il meccanismo della malattia".

Oggi, continua lo specialista che da molti anni studia la patologia, "conosciamo i geni responsabili e le proteine alterate, sappiamo che c'è un disturbo del metabolismo del glicogeno, che il glicogeno ha un'alterazione nella sua degradazione per cui si accumula sotto forma di questi corpi di Lafora all'interno delle cellule, causandone la disfunzione e i sintomi: epilessia, scatti muscolari, deterioramento cognitivo, difficoltà a camminare. Il farmaco Ionis modulerebbe l'attività di un enzima che produce il glicogeno impedendo che se ne accumuli altro. Nei modelli animali si ottiene lo stop e una parziale regressione della malattia. Ci sono evidenze molto alte che il farmaco, che ha superato anche i test di tossicologia nei primati, possa funzionare".

A fine 2019, prosegue Michelucci, "sembrava imminente che si partisse con la sperimentazione clinica. Poi ci sono state delle lungaggini. L'azienda ha molti farmaci per malattie orfane, a un certo momento ha comunicato che questo non era più prioritario e cercavano di trovare una partnership con un'altra azienda che potesse gestire il passaggio nella clinica. Il farmaco deve essere somministrato direttamente all'interno dei ventricoli cerebrali, perché non passa la barriera ematoencefalica. Quindi uno studio richiede molti fondi, una struttura e competenze importanti".

Questa ricerca sulla Lafora, continua lo scienziato, "aveva anche prodotto altri due farmaci che servono a degradare e sciogliere i corpi di Lafora, degli enzimi veicolati con anticorpi monoclonali, molto importanti, sviluppati dalla Valerion che funzionano nei modelli animali, ma l'azienda non ha superato il Covid e ora sta partendo una startup che vorrebbe portarli avanti, però ci vogliono soldi e partnership. Siamo dunque in una fase in cui i farmaci più promettenti sono in stand by". E quindi si esplorano anche altre chance più velocemente disponibili.

"Per esempio - illustra Michelucci - ci sarebbe un farmaco già approvato e in uso per la malattia di Pompe". E' una terapia enzimatica sostitutiva, si chiama Myozyme*, è prodotta da Sanofi. "Il problema è che la malattia di Pompe è una malattia dei muscoli e del cuore, la Lafora del cervello. E questo farmaco non è pensato per passare la barriera fra il sangue e il cervello. Noi speriamo che la passi in parte, perché in queste persone con epilessia questa barriera potrebbe essere alterata. Il farmaco somministrato a livello cerebrale nell'animale sembra funzionare e sono stati avviati colloqui con Sanofi per chiedere uno studio compassionevole, ma ancora non abbiamo risposte ufficiali. Anche l'Agenzia italiana del farmaco Aifa è coinvolta e dovrà fare le sue valutazioni".

"Noi vogliamo una prospettiva - dice la mamma di Carola - I nostri figli sono consapevoli di quello che gli succede", vedono il nastro riavvolgersi, vivono regressioni e difficoltà sulla loro pelle, "ci chiedono: perché prima riuscivo e ora no? Carola da 24 mesi non esce di casa in attesa che possa arrivare questa cura. Abbiamo tenuto duro, ma ora siamo nella fase della disperazione. Ci chiedono altro tempo, ma non ne abbiamo".

E' proprio per questo motivo che una delle due associazioni che in Italia rappresentano questi pazienti si chiama 'Tempo zero'. "E' nata per cercare di sensibilizzare, raccogliere fondi e fare qualcosa per salvare i nostri ragazzi. Non vogliamo che passino altri anni e che diventi troppo tardi", conclude Simona. (di Lucia Scopelliti)